La serie despide su segunda temporada con el episodio ''Perdiendo la fe'', en el cual la tensión sigue patente en el hospital Seattle Grace. Después de lo ocurrido con la operación de Denny y lo que hicieron los internos para conseguirle el corazón, el jefe Richard no cesará hasta saber lo qué pasó. Denny se despierta después de su operación milagrosamente recuperado y le vuelve a pedir a Izzie que se case con él. Sin embargo Burke no ha tenido tanta suerte en su operación y ha perdido sensibilidad en el brazo izquierdo. Mientras, Meredith y Derek tienen que decidir qué hacer con Doc. Aunque no todo son malas noticias porque en el hospital la sobrina del director va a celebrar una fiesta y todos los empleados del hospital tienen que asistir obligatoriamente. Ésta tiene cáncer terminal y su tío quiere darle una última alegría. Además los internos, como castigo por lo que han hecho, tienen que encargarse de la organización del evento.
Complicados casos clínicos, nuevos amores y rencillas personales son los ingredientes de las tramas de la segunda temporada de esta serie que gira en torno a un grupo de jóvenes médicos residentes que aspiran a convertirse en cirujanos en el Hospital Seattle Grace.
A lo largo de esta nueva etapa, el drama, el romance y el humor se alternarán dando lugar a situaciones sorprendentes. La inesperada aparición de la mujer de Shepherd, los embarazos de Cristina y Miranda, la amistad entre Izzie y Alex, los amores platónicos de George o la incorporación de nuevos médicos en la plantilla son algunas de las historias que tendrán lugar en el Seattle Grace. Además, cabe destacar la incorporación de una nueva traumatóloga al equipo de médicos del hospital, la doctora Callie Torres.
Otro de los alicientes de la segunda temporada será la presencia de varios actores de renombre que intervendrán en algunos episodios, como Christina Ricci, Chris O'Donnell, Rosanna Arquette, Ann Cusack o Natalie Cole.
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