O'Malley sigue sin fuerzas para hablar con su mujer sobre su romance con Izzie. Pero éste no es un único problema. Y es que todavía no ha confesado al resto de sus compañeros internos que es repetidor en el Seattle Grace.
Por otro lado, Meredith se ve obligada a trabajar con su hermanastra Lexie en un nuevo caso clínico y las tensiones no cesan. Paralelamente, y a pesar de los peligros que puedan surgir, los doctores Webber y Sloan se atreverán a probar una innovadora cirugía con Connie, una mujer con un cáncer en la lengua.
Además, una mujer llamada Marcy lleva a su hijo Hunter al hospital, convencida de que éste se droga. Alex y Morgan, el nuevo interno, tendrán que analizar al chico. Entre la presión de la madre y la verborrea de Morgan, Alex lo tendrá complicado.
Esta entrega contará además con la intervención de Edward Herrmann. El actor norteamericano, que participará en dos entregas más de la serie como el doctor Norman Shales, es conocido gracias a su papel de padre de Lorelai en ''Las chicas Gilmore''.
Tras un año intenso como internos Meredith, Cristina, Izzie y Alex han visto cumplido su sueño: ejercer como médicos colegiados en el hospital Seattle Grace. Todos ellos tomarán las riendas como residentes y guiarán a los nuevos internos de cirugía, entre los que se encuentran la hermanastra de Meredith, Lexie Grey y el propio George, el único del grupo que no ha logrado pasar el examen.
La fuerte depresión que atraviesa Cristina tras su ruptura con Burke, la complicada relación entre Meredith y Shepherd, los constantes altibajos en el matrimonio de George o el nombramiento de Calleigh como la jefa de residentes son algunas de las tramas que irá abriendo esta cuarta temporada de la exitosa serie. Y es que en esta entrega se avecinan cambios: la marcha de la Dra. Montgomery (Kate Walsh), que ahora protagoniza el spin-off de la serie, ''Sin cita previa''; se compensa con la incorporación al reparto de Chyler Leigh, quien interpreta a la hermana menor de Meredith, y Brooke Smith (''Crossing Jordan''), quien sustituye al Dr. Burke (Isaiah Washington) en la unidad de cirugía cardio-torácica.
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