Mientras Jack lucha en un hospital por seguir viviendo, el equipo busca a Diana una joven de 16 años trasplantada de corazón que desaparece después de su entrenamiento con el equipo de animadoras del colegio. La Oficina de Desaparecidos intenta averiguar si la curiosidad de Diana por saber cosas sobre el chico cuyo corazón le salvó la vida, es la causa de su desaparición. Por otra parte, Brian, el padre del niño de Samantha, aparece.
Comandados por el agente Jack Malone, los miembros de la Unidad de Desaparecidos del FBI se dedican a buscar personas de las que se ha perdido el rastro, recabando pistas hasta dar con su paradero y descubrir si han sido secuestradas, asesinadas, se han suicidado o simplemente han huido.
Siguiendo la estela televisiva que le ha hecho famoso gracias a series como ''CSI'' o ''Caso abierto'', Jerry Bruckheimer ideó esta serie basada en una rama poco conocida del FBI. Inspirada a menudo en historias reales para construir tramas llenas de tensión y dramatismo, la producción cuenta los casos a los que se enfrenta una unidad policial destinada a buscar a desaparecidos. Gracias a la aceptación que ha conseguido, la serie se ha convertido en uno de los buques insignia de la cadena norteamericana CBS.
En esta sexta temporada, el reparto sigue encabezado por Anthony LaPaglia (''Lantana''), quien gracias a su papel de Jack Malone recibió un Globo de Oro en el 2004. Continúan a su lado Poppy Montgomery (''Blonde''), Marianne Jean-Baptiste (''Secretos y mentiras''), Enrique Murciano (''Black Hawk derribado''), Eric Close (''Taken'') y la bailarina convertida en actriz y cantante Roselyn Sanchez.
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